Día 2 Antimicrobianos

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EM-COL-HAB-0015

Patogénesis de la sepsis, se debe abrazar su complejidad

Dr. Tom van der Poll
Centro de Medicina Molecular y Experimental, División de Enfermedades
Infecciosas
Universidad de Ámsterdam. Países Bajos

La sepsis hoy en día es definida como un estado de disfunción orgánica con riesgo de vida causado por una respuesta desregulada del huésped a una infección.¹

La respuesta del huésped a la infección está determinada por la interacción entre las células inmunológicas del huésped y el agente patógeno, en la que se produce la activación de mecanismos proinflamatorios (la liberación de citoquinas, la migración leucocitaria, la activación de complemento y la activación de la coagulación) y la activación de mecanismos
antinflamatorios, que buscan evitar el daño colateral de esta respuesta inmunológica. Cuando estos mecanismos se encuentran equilibrados, el sistema inmunológico y por ende el individuo se encuentran en homeostasis, con una respuesta inflamatoria balanceada. Cuando la respuesta está desbalanceada entonces se presenta el estado de sepsis.²

La respuesta séptica en cada paciente es muy heterogénea y es esto lo que se considera la causa por la que los estudios de investigación con fármacos inmunomoduladores administrados en estas situaciones hayan fracasado.3 Hasta la fecha no ha sido posible identificar a los pacientes que potencialmente podrían beneficiarse con estas intervenciones.
 

Para diseñar estudios en sepsis, se está utilizando, en diversos ensayos, el enriquecimiento por pronóstico, donde se eligen a aquellos pacientes con determinado pronóstico (por ej., pacientes en shock, con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, etc.), y luego el método de enriquecimiento por predicción (guiado en función de la molécula en estudio y los datos de laboratorio que presenta el paciente). El estudio Scarlet es un buen ejemplo, en el que se eligieron
pacientes con insuficiencia cardíaca y/o respiratoria (enriquecimiento por pronóstico) y, de estos, a los que tuvieran coagulopatía asociada a la sepsis, bajas plaquetas, RIN* >1.4 (enriquecimiento predictivo) se les administró inmunomodulina (ver cuadro 1).³

Actualmente, se encuentran diversos estudios que investigan la forma en que, basado en un sistema computarizado, se pueda definir el pronóstico de un paciente séptico en función de su endotipo leucocitario. Un estudio basado en características genómicas del ARNm leucocitario encontró 4 endotipos asociados cada uno con diferente pronóstico y mecanismos fisiopatológicos de la sepsis.⁴

Se necesita integrar en tiempo real la información espacio dinámica de la respuesta inmunológica del paciente y asociarla a una herramienta que permita la decisión clínica. El diseño de esta herramienta podría ser similar a los mecanismos utilizados actualmente por los meteorólogos para predecir el clima y los cambios climáticos. En este caso, basado en modelos matemáticos asociados a los datos del paciente, se podría pronosticar la posibilidad de respuesta de un
paciente a una determinada terapia y calcular su pronóstico.⁵

Referencias

1. Singer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10.
2. van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ. The immunology of sepsis. Immunity. 2021 Nov 9;54(11):2450-2464.
3. Vincent J, et al. Effect of a recombinant human soluble thrombomodulin on mortality in patients with sepsis-associated coagulopathy: The SCARLET Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(20):1993–2002.
4. Scicluna BP, et al. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir Med.2017 Oct;5(10):816-826.
5. Schuurman AR, Sloot PMA, Wiersinga WJ, van der Poll T. Embracing complexity in sepsis. Crit Care. 2023 Mar 11;27(1):102.

Mejoras en el diagnóstico de la sepsis

Brigitte Lamy
Laboratorio de Bacteriología, Hospital L’Archet2. Niza, Francia
Equipo de Virulencia Microbiana y Señalización Inflamatoria, INSERM U1065,
Universidad Côte d’Azur
Consejo de Investigación Médica del Centro de Bacteriología Molecular e
Infectología, Imperial College London
Londres, Inglaterra

En la sepsis se distingue una población heterogénea de pacientes y el tiempo de inicio de tratamiento antimicrobiano apropiado es determinante para los resultados de mortalidad.¹ Mejorar el tiempo hasta el diagnóstico es un objetivo prioritario.

Las estrategias disponibles para este objetivo son la utilización de biomarcadores, inteligencia
artificial (IA) y estudios microbiológicos.

Actualmente, están en estudio nuevos biomarcadores, como la distribución morfológica de monocitos (MDW), especialmente para la sepsis en situaciones con bajo pretest, en casos en los que no fueron medidos la procalcitonina y el micro ARN circulante, sin diferencias significativas con procalcitonina y con elevada heterogeneidad, según el tipo de muestra y el miARN medido. Los marcadores endoteliales, como el Syndecan-1 y la trombomodulina soluble (sTM), se utilizan para determinar la gravedad y predecir la incidencia de sepsis en la población de cuidados intensivos.²

Se identificó que la IA, a través de algoritmos de machine learning, predice el inicio de la sepsis horas antes que los métodos convencionales aplicados por médicos. También se observó mejor predicción del riesgo en pacientes con diagnóstico de sepsis y de los falsos positivos en los pacientes sin sepsis, pero con riesgo de tenerla (ver cuadro 2).³
 

Otro método en estudio es la determinación métrica polivalente del mARN, con el objetivo de evaluar el rendimiento diagnóstico y pronóstico en pacientes que ingresan a emergencias o a la unidad de cuidados críticos. Realiza una cuantificación rápida de la expresión del mARN de los genes objetivo, determinando una cuantificación de riesgo basada en un algoritmo de machine learning.⁴

Con respecto al diagnóstico microbiológico, los hemocultivos son el método estándar, pero resultan lentos e imperfectos. Es por esto que están en desarrollo e investigación los métodos independientes de cultivos.⁵ Los paneles de diagnóstico molecular por T2MRI en infecciones sanguíneas logran un diagnóstico en pocas horas. Las limitantes son que tienen una escasa

variedad de patógenos a diagnosticar, son costosos, aun no detectan resistencia antimicrobiana y tienen escasa validación en estudios a gran escala.6 Otros ejemplos son las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa por gota digital (ddPCR), que se muestran como una técnica más sensible que la PCR a tiempo real (qPCR), lo cual permite una cuantificación absoluta del ADN de organismos en muestras de sangre, y el nanodiagnóstico.⁷

Conclusiones

• Falta desarrollar métodos rentables y rápidos.

• Hay tecnología prometedora disponible y en desarrollo, de la cual se requieren más datos clínicos.

• Se necesita un diagnóstico etiológico y de respuesta del paciente más rápido.

• Se necesitan más y mejores estudios clínicos.

• Se requiere un mejor manejo de la heterogeneidad de las variables de los pacientes en las estrategias terapéuticas.

Referencias

1. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018 Jul 7;392(10141):75-87

2. Zhou G, et al. Elevated endothelial dysfunction-related biomarker levels indicate the severity and predict sepsis incidence. Sci Rep.2022;12(1);21935.

3. Goh K, et al. Artificial intelligence in sepsis early prediction and diagnosis using unstructured data in healthcare. Nat commun. 2021;12(1);711.

4. Brakenridge SC, et al. Evaluation of a multivalent transcriptomic metric for diagnosing surgical sepsis and estimating mortality among criticallyill patients. JAMA Network Open. 2022;5(7);e2221520-e2221520.

5. Peri A, et al. Culture-independent detection systems for bloodstream infection. Clin Microbiol Infect.2022;28:195–201.

6. Giannella M, et al. Antimicrobial and resource utilization with T2 magnetic resonance for rapid diagnosis of bloodstream infections: systematic review with meta-analysis of controlled studies, Expert Review of Medical Devices. 2021;18:5;473-482.

7. Wu J, et al. Clinical validation of a multiplex droplet digital PCR for diagnosing suspected bloodstream infections in ICU practice: a promising diagnostic tool. Crit Care.2022;26(1), 243.

Desafíos en el manejo de la sepsis en los países de ingreso bajo y mediano

Dra. Flavia Machado
Profesora de Cuidados Intensivos y Presidenta de la Sesión de Cuidados
Intensivos del Departamento de Anestesiología, Dolor y Cuidados Intensivos de
la Universidad Federal de São Paulo
São Paulo, Brasil

La sepsis genera alto impacto en los países de ingreso bajo y mediano, donde se reportaron 11 millones de muertes por esta causa en 2017. La sepsis representó el 19.7% de todos los fallecimientos en estos países.1 Las variables sociales y demográficas son determinantes para entender estos datos.

Con el objetivo de optimizar el manejo de los pacientes con sepsis en los países de ingreso bajo y mediano, están desarrollándose una serie de acciones (ver cuadro 3).²

En Brasil, la mortalidad por sepsis es muy elevada en los adultos (55%)3 y en los pacientes pediátricos (19.8%).4 Por este motivo, al igual que en otros países de similares niveles de ingreso, resulta esencial actuar con miras a reducir estas tasas de letalidad.

Uno de los aspectos esenciales para mejorar el reconocimiento de la sepsis es la formación profesional, tanto de los médicos como del personal de enfermería.² El rol de enfermería puede ser importante en el reconocimiento de la sepsis.

La infraestructura influye en los resultados de supervivencia en Brasil. Un estudio de investigación demostró que, en los hospitales públicos, es alto el porcentaje de pacientes que permanecen en los servicios de emergencias. En consonancia, la proporción de fallecidos en este grupo es elevada.⁵ Además, la derivación a otro centro asistencial diferente al de la atención inicial es un factor de riesgo de muerte.⁵

Referencias

1. Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020 Jan 18;395(10219):200-211.

2. Machado F, et al. Sepsis management in low and middle-income countries. April 16, 2023. Data no publicada presentada en el ECCMID 2023.

3. Machado FR, et al; SPREAD Investigators; Latin American Sepsis Institute Network. The epidemiology of sepsis in Brazilian intensive care units (the Sepsis PREvalence Assessment Database, SPREAD): an observational study. Lancet Infect Dis. 2017 Nov;17(11):1180-1189.

4. De Souza DC, et al. The epidemiology of sepsis in paediatric intensive care units in Brazil (the Sepsis PREvalence Assessment Database in Pediatric population, SPREAD PED): an observational study. Lancet Child Adolesc Health. 2021 Dec;5(12):873-881.

5. Machado FR, y col. Sepsis in Brazilian emergency departments: a prospective multicenter observational study. Intern Emerg Med. 2023 Mar;18(2):409-421.

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